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科学网120 狂犬病病毒待解之谜(1)

时间:2015-12-26 10:07来源:网络整理 作者:未知 点击:
狂犬病病毒待解之谜(1) 原文: Everything You Always Wanted to KnowAbout Rabies Virus (But Were Afraid to Ask). Annual Review of Virology. Vol. 2: 451-471 (Volume publicationdate November 2015) . Benjamin M. Davis,1 Glenn F. Rall,2 andMatt

狂犬病病毒待解之谜(1)

原文:Everything You Always Wanted to KnowAbout Rabies Virus (But Were Afraid to Ask).Annual Review of Virology.Vol. 2: 451-471 (Volume publicationdate November 2015).Benjamin M. Davis,1 Glenn F. Rall,2 andMatthias J. Schnell1,2,3

 

关键词

狂犬病病毒,狂犬病病毒属,嗜神经病毒,神经感染性病毒,病毒转运


摘要

自古就有历史文献记载有关狂犬病的报道。尽管普遍认为狂犬病可通过接种疫苗得到有效预防,但每年仍造成4-7万人死亡,儿童大约占40%。大多数死亡病例发生在发展中国家,由于无条件进行及时的暴露后处置,而多数家养和野生动物是狂犬病病毒的宿主,这些原因造成狂犬病的根除困难重重。此外,相比流感等人类传染病,尽管狂犬病所引起的感染概率很低,但因携带病毒动物咬伤而发病的后果是严重的:目前没有有效治疗方法能够挽救狂犬病人的生命。本文针对狂犬病毒发病机制等已知和未知的基础研究进行综述性介绍。

 

1.狂犬病毒分类、结构、生命周期

狂犬病在全球每年导致约4-7万人死亡,其中以儿童为主。狂犬病病毒(RABV)属于狂犬病毒属,弹状病毒科,负链RNA病毒。狂犬病毒电镜下呈现棒状或子弹状,如同其他负链RNA病毒,弹状病毒粒子由高度稳定的基因组RNA、核蛋白和来自宿主细胞膜的脂囊膜组成。

狂犬病毒是狂犬病毒属最典型的成员,全球广泛分布,然而,该属其他一些病毒也可以引起类似狂犬病的致命疾病。目前已知至少有14个狂犬病相关的狂犬病毒属病毒,包括Mokola病毒、欧洲蝙蝠狂犬病毒1和2、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒,这些病毒地域限制明显,他们引起的人类患病人数相对较少,只在人们侵占有此病毒分布的新地域时出现。我们掌握的关于这些病毒的大部分知识来自于对蝙蝠的生态学研究,但最近一些团队依靠实验病毒学技术获得了更多狂犬病毒属差异方面的知识。

所有弹状病毒编码五种结构蛋白:核蛋白(N)、磷蛋白(P)、基质蛋白(M)、糖蛋白(G)和一个RNA指导的RNA聚合酶(L)(图1a)。N蛋白将RNA基因组封装,形成一个名叫核糖核蛋白(RNP)的致密复合体。RNP和L蛋白与P蛋白一起压缩成螺旋型核衣壳(NC)。P蛋白是一个聚合酶L的非催化的辅助因子。M蛋白包裹着NC,形成连接NC和病毒包膜的桥梁。G蛋白为三聚体与内侧M蛋白相互作用,是暴露在包膜外表面的仅有蛋白质,可与细胞受体相连接。许多狂犬病毒科病毒表达额外的功能蛋白,狂犬病毒仅编码这5种结果蛋白。独特的狂犬病毒蛋白的贡献使狂犬病毒发病机制超出了他们在结构上的功能,都会在本文中讨论。

病毒G蛋白与宿主细胞受体作用,触发病毒粒子的内吞(图1b)。较低的核内pH激发G蛋白介导的病毒荚膜和核内膜的融合,在细胞质内释放核衣壳。L多聚酶和P蛋白组成的复合物利用核糖核蛋白中的RNA作为模板进行基因组复制和转录。弹状病毒mRNAs的表达从基因组3’端向5’端衰减(图1c)。因此,N蛋白最丰富,其后分别是P蛋白、M蛋白、G蛋白和L多聚酶。这种减弱是因为当终止信号达到时,聚合酶从核糖核蛋白上分离,需要聚合酶重新接入来启动下游基因的转录。一旦病毒N蛋白的表达达到某个阈值时病毒开始启动复制,对于狂犬病毒,一般认为是受M蛋白水平调控。复制时,病毒聚合酶转换至一个更持续的模式,合成全长正链RNA,它可以作为模板来合成全长负链基因组RNA。最终 G蛋白插入宿主细胞膜开始后病毒开始出牙释放。在早期核衣壳中的M蛋白与胞浆中的G蛋白尾部发生作用,触发病毒出牙离开宿主细胞膜。

尽管不同弹状病毒家族成员在形态学和生命周期方面高度相似,但仍有较宽的宿主种类和病毒表型。比如,除狂犬病毒外,研究最充分的水泡性口炎病毒(VSV)为牛病原体不会导致人类疾病。狂犬病毒的狭窄细胞适应性,非致细胞病变性和较长的潜伏期和VSV的较宽细胞适应性,细胞毒性生命周期和快速复制相对照。狂犬病毒感染哺乳动物,其他弹状病毒感染鱼、昆虫和植物。

 

图1

狂犬病毒由5个结果蛋白和来自宿主细胞膜组成

狂犬病毒生命周期。病毒粒子与宿主细胞受体结合1,然后被宿主细胞膜内吞2,低pH调节病毒粒子包膜和内质网膜融合3,核衣壳释放,病毒结果基因开始转录4,基因组复制5

狂犬病毒转录和复制策略。负链RNA作为L-P蛋白复合物的模板。1转录出带有5’帽子结构和3’多聚腺苷酸(A)的mRNA编码病毒结构蛋白。每当多聚酶遇到终止信号(stop),多聚酶会和模板解离,由于多聚酶并不能保证成功再次螯合上RNA,因此转录从3’到5’会出现衰减。2在复制中,负链RNA基因组被转录成正链RNA中间体,然后再次转录成负链基因组RNA.

 

科学网120 狂犬病病毒待解之谜(1)

科学网120 狂犬病病毒待解之谜(1)

科学网120 狂犬病病毒待解之谜(1)


 

2.狂犬病毒感染宿主路径概述

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